ACHTUNG DER ONKOLOGEN ACHTUNG

Karzinom

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro et al.
Annals of Oncology 21 (Ergänzung 5): v232 - v243, 2010

Einführung

Trotz erheblicher Fortschritte in den letzten 20 Jahren sind Erbrechen und insbesondere Übelkeit weiterhin zwei Nebenwirkungen der Chemotherapie gegen Krebs, die bei Patienten die größte Belastung verursachen. In den späten 1990er Jahren veröffentlichten mehrere Berufsverbände Empfehlungen zur optimalen Prävention von Erbrechen bei Patienten, die sich einer Chemotherapie und Strahlentherapie unterziehen. Als nach der Veröffentlichung der ersten Empfehlungen im Jahr 1997 neue Daten und neue Antiemetika erschienen, trafen sich 2004 Vertreter mehrerer onkologischer Gesellschaften in Perugia (Italien) und aktualisierten ihre Empfehlungen zur Vorbeugung von Erbrechen. Am 20. und 21. Juni 2009 organisierten die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) und die Multinationale Vereinigung für unterstützende Therapie in der Onkologie (MASCC) die dritte Konsenskonferenz über Antiemetika in Perugia. Dieser Artikel präsentiert die Ergebnisse dieser Konferenz..

Die Methodik zur Erstellung der Empfehlungen basierte auf einer Literaturrecherche, die unter Verwendung der MEDLINE-Datenbank und anderer Datenbanken (einschließlich 1. Juni 2009) durchgeführt wurde, und die Evidenz wurde von einem Expertenteam bewertet, das aus 23 Onkologen bestand. Experten vertraten 10 verschiedene Länder aus fünf Kontinenten, daher glauben wir, dass dieser Konsens im Vergleich zu allen bestehenden am genauesten und evidenzbasiertesten ist.

Emetogenität von Krebsmedikamenten

Die Bestimmung der Ematogenität von Chemotherapeutika ist aus mindestens zwei wichtigen Gründen wichtig. Erstens kann eine solche Klassifizierung als Grundlage für die Erstellung von Empfehlungen für eine antiemetische Behandlung verwendet werden. Zweitens kann dies klinischen Forschern ermöglichen, das Ausmaß der antiemetischen Wirkung in Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Antiemetika genauer zu bestimmen. Zuvor wurde eine bestimmte Anzahl von Klassifikationen vorgeschlagen, bei denen Chemotherapeutika in Emetogenitätsniveaus (von 3 bis 5) unterteilt wurden. Die Literatur war äußerst begrenzt darin, nützliche Informationen für die Entwicklung solcher Klassifikationen bereitzustellen, da Informationen über Erbrechen und Übelkeit in den meisten therapeutischen Studien aufgezeichnet wurden, die sehr ungenau, inkonsistent und begrenzt sind. Die meisten Klassifikationen unterschieden nicht zwischen verschiedenen Arten von Erbrechen, nämlich akut, verzögert und erwartet, und eine sehr kleine Anzahl von Klassifikationen berücksichtigte wichtige Variablen in Bezug auf die Behandlung und die Patienteneigenschaften wie Dosis von Chemotherapeutika, Geschwindigkeit und Verabreichungsweg, Geschlecht, Alter und eine Geschichte des Ethanolkonsums.

Vor kurzem haben die wichtigsten Organisationen, die Empfehlungen für den Einsatz von Antiemetika entwickeln, eine vierstufige Klassifizierung der Emetogenität intravenöser Chemotherapeutika (hoch, mittel, niedrig und minimal) verabschiedet. Auf der Konsenskonferenz 2009 wurde diese Klassifizierung unverändert gelassen, und alle stimmten dem Grundprinzip zu, dass ein emetogenes Klassifizierungsschema zur Beschreibung einzelner Arzneimittel verwendet werden sollte, da die potenzielle Variabilität der Kombination von Dosen und Verabreichungswegen selbst für mehrere chemotherapeutische Arzneimittel unüberwindbare Schwierigkeiten bei der Erstellung dieser Arzneimittel mit sich bringt jede signifikante Klassifizierung. Es wurde jedoch erkannt, dass die häufig verwendete Kombination von getrennt mäßig emetogenen Cyclophosphamid- und Doxorubicin-Präparaten, die die Grundlage vieler Therapien zur Behandlung von Brustkrebs bildet, eine besonders starke emetogene Kombination ist; Diese Kombination von Chemotherapeutika war die wichtigste in klinischen Studien zur Wirksamkeit der antiemetischen Therapie und erfordert möglicherweise die Verwendung aggressiverer antiemetischer Therapien.

Wenn neue Antitumormittel auftauchten, wurden sie dem Klassifizierungsschema der Emetogenität hinzugefügt. Diese Bemühungen wurden jedoch durch die begrenzte Anzahl von Daten behindert, die während der Arzneimittelentwicklung über häufige toxische Wirkungen wie Erbrechen und den unregulierten Einsatz prophylaktischer Antiemetika während der Entwicklung eines Antitumor-Arzneimittels aufgezeichnet wurden. In diesem Fall werden Antiemetika verwendet, noch bevor die Emetogenität des Arzneimittels spezifisch festgestellt wurde. Daher hängt die Klassifizierung neuer Antitumormittel in gewissem Maße von der Expertenmeinung und der Synthese verschiedener begrenzter Datenquellen ab. Dies ermöglicht einen gewissen Konsens, schränkt jedoch das Vertrauen in die Schlussfolgerungen ein, die aufgrund der schlechten Qualität der Quelldaten gezogen werden. Tabelle 1 zeigt die konsensemetogene Klassifizierung häufig verwendeter intravenöser Antitumormittel. Nach 2004 wurden zahlreiche neue Medikamente in die Klassifizierung aufgenommen, und der Ort einiger Medikamente wurde aufgrund zusätzlicher Daten neu qualifiziert..

Tabelle 1. Emetogenes Potenzial von intravenösen Antitumormitteln

Emetogenitätsgrad
(Häufigkeit von Erbrechen)
Eine Droge
Hoch (> 90%)Cisplatin
Mechlorethamin
Streptozotocin
Cyclophosphamid ≥ 1500 mg / m 2
Karmustin
Dacarbazin
Mäßig (30–90%)Oxaliplatin
Cytarabin> 1 mg / m 2
Carboplatin
Ifosfamid
Cyclophosphamid 2
Doxorubicin
Daunorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Irinotecan
Azacitidin
Bendamustin
Klofarabin
Alemtuzumab
Niedrig (10-30%)Paclitaxel
Docetaxel
Mitoxantron
Injektion von Doxorubicinhydrochlorid-Liposomen
Ixabepilon
Topotecan
Etoposid
Pemetrexed
Methotrexat
Mitomycin
Gemcitabin
Cytarabin ≤ 1000 mg / m 2
5-Fluorouracil
Thamesirolimus
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Panitumumab
Tsatumaxumab
Minimum (a

Der Grad der Emetogenität (Häufigkeit von Erbrechen)Eine Droge
Hoch (> 90%)Hexamethylmelamin
Procarbazin
Mäßig (30–90%)Cyclophosphamid
Temozolomid
Vinorelbine
Imatinib
Niedrig (10-30%)Capecitabin
Tegafur Uracil
Fludarabin
Etoposid
Sunitinib
Everolimus
Lapatinib
Lenalidomid
Thalidomid
Minimal (ein relativ emetogenes Risiko für orale Medikamente ist höchst ungewiss..

Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen durch hochemetogene Chemotherapie

Bevor das Aprepitant in die klinische Praxis eingeführt wurde, war die Kombination des 5-HT-Antagonisten die Behandlung der Wahl zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen bei Patienten, die Cisplatin erhielten3 Rezeptoren und Dexamethason.

Aprepitant ist ein starker und selektiver Antagonist des Neurokinin-1-Rezeptors (NK)1) und dieses Medikament zeigte seine antiemetische Aktivität, als es dem 5-HT-Antagonisten zugesetzt wurde3 Rezeptoren und Dexamethason in mehreren doppelblinden Phase-II-Studien.

Anschließend wurden die Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien mit identischem Design veröffentlicht, in denen die Standardtherapie verglichen wurde (Ondansetron 32 mg plus Dexamethason 20 mg am ersten Tag, dann Dexamethason 8 mg 2-mal täglich für 2-4 Tage zusammen mit Ondansetron in einer Dosis von 32 mg). mit Dexamethason-Therapie 12 mg plus Aprepitant 125 mg am ersten Tag, dann Dexamethason in einer Dosis von 8 mg pro Tag für 2–4 Tage und Aprepitant in einer Dosis von 80 mg am 2. und 3. Tag. Die dritte Studie verwendete das gleiche Design, aber die Behandlung mit Ondansetron wurde im Kontrollzweig 2–4 Tage lang bei einer oralen Dosis von 8 mg zweimal täglich fortgesetzt. Die Dexamethason-Dosis wurde in den Zweigen von Aprepitant reduziert, da eine pharmakokinetische Studie ergab, dass Aprepitant die Konzentration von Dexamethason im Plasma erhöhte, was zu einem ungefähr zweifachen Anstieg der AUC (AUC) führte. Obwohl die Unterschiede in der Exposition gegenüber Dexamethason theoretisch die Interpretation der Wirksamkeit von Aprepitant verwirren könnten, wurde die Dosis von oralem Dexamethason in den Zweigen von Aprepitant um 40-50% reduziert.

Der primäre Endpunkt der Studien war ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung (Mangel an Erbrechen, lebensrettende Antiemetika wurden nicht angewendet) für 5 Tage des Studienzeitraums. In allen drei Studien war die Rate des vollständigen Ansprechens auf die Behandlung bei Verwendung von Aprepitant signifikant höher (73% im Vergleich zu 52%, P a

großgroßichUND
AprepitantOral: 125 mggroßgroßichUND
Pharasopräventiv: 115 mggroßMäßigIIUND

20 mg, wenn kein Aprepitant verfügbar ist. Wenn Dexamethason nicht verfügbar ist, gibt es nur begrenzte Hinweise darauf, dass dieses Medikament durch Prednison oder Methylprednisolon ersetzt werden kann, jedoch in 7- bzw. 5-fach höheren Dosen.

Tabelle 4. Antiemetika zur Vorbeugung von akutem Erbrechen durch leicht emetogene Chemotherapie bei Erwachsenen

AntiemetikaEine einzelne Tagesdosis, die vor der Chemotherapie verschrieben wirdMasccESMO
KonsensniveauVertrauensniveauEvidenzgradEmpfehlungsklasse
5-HT-Rezeptorantagonisten3
OndansetronOral: 16 mg (8 mg 2-mal täglich)
iv: 8 mg oder 0,15 mg / kg
groß
groß
groß
Mäßig
ich
III
UND
BEIM
GranisetronOral: 2 mg
iv: 1 mg oder 0,01 mg / kg
groß
groß
groß
groß
ich
ich
UND
UND
TropisetronOral: 5 mg
iv: 5 mg
groß
groß
Niedrig
Mäßig
III
III
BEIM
BEIM
DolasetronOral: 100 mg
iv: 100 mg oder 1,8 mg / kg
groß
groß
Mäßig
Mäßig
II
II
UND
UND
PalonosetronE / A: 0,25 mg
Oral: 0,5 mg
groß
groß
groß
Mäßig
ich
II
UND
UND
DexamethasonOral oder iv: 8 mg agroßMäßigIIUND
AprepitantOral: 125 mggroßMäßigIIUND
PharasopräventE / A: 115 mggroßMäßigIIUND

und Wenn Dexamethason nicht verfügbar ist, gibt es nur begrenzte Hinweise darauf, dass dieses Medikament durch Prednison oder Methylprednisolon ersetzt werden kann, jedoch in 7- bzw. 5-mal höheren Dosen.

In Bezug auf die Dexamethason-Dosis wird empfohlen, vor der Chemotherapie eine Einzeldosis von 20 mg zu verwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Beobachtung, dass die 20-mg-Dosis die höchste Wirksamkeit aufweist und es keine Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen verschiedenen getesteten Dosen gibt. Wie bereits erwähnt, muss bei Verwendung von Dexamethason zusammen mit einem Aprepitant die Dosis von Dexamethason auf 12 mg reduziert werden.

In Bezug auf die Verwendung von Aprepitant zur Vorbeugung von durch Cisplatin-Chemotherapie induziertem akutem Erbrechen wurden in einer randomisierten Studie orale Dosen von 40 bis 375 mg bewertet, die vor der Chemotherapie verschrieben wurden. Es wurde der Schluss gezogen, dass eine orale Einzeldosis von 125 mg das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Diese 125-mg-Dosis wurde in einer randomisierten Vergleichsstudie mit Phase-III-Aprepitant verwendet.

Vor kurzem wurde Phosaprepitant, ein wasserlösliches Prodrug für Aprepitant, für die klinische Verwendung zugelassen. Nach intravenöser Verabreichung wird dieses Prodrug innerhalb von 30 Minuten zu einem Aprepitant. Eine Dosis von 115 mg Phosaprepitant war bioäquivalent, wenn sie mit einer AUC (AUC) -Dosis von 125 mg Aprepitant bewertet wurde, und Phosaprepitant kann als parenterale Alternative zu Aprepitant am ersten Tag eines 3-tägigen oralen Aprepitant-Verabreichungsschemas verwendet werden. Zum Zeitpunkt der Konsenskonferenz (Juni 2009) verglich keine der klinischen Studien die Wirksamkeit eines intravenösen Phos-Suppressivums mit einem oralen Aprepitant. Die aktualisierten ESMO / MASCC-Empfehlungen zur Vorbeugung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen sind in Tabelle 5 aufgeführt..

Tabelle 5. Chemotherapie-induziertes Erbrechen: Emetische Risikostufen und neue Empfehlungen von MASCC und ESMO

RisikostufeChemotherapieAntiemetische EmpfehlungenGrad des wissenschaftlichen Vertrauens / Konsensniveaus (MASCC)Evidenzgrad / Klasse von Empfehlungen (ESMO)
Hoch (> 90%)Cisplatin oder eine andere hochemetogene Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2)1. Tag: Rezeptorantagonist 5-HT3 + DEC + (foz) Aprepitant
2. - 3. Tag: DEZ + Aprepitant
4. Tag: DEZ
Groß / groß
Hoch / mäßig
Hoch / mäßig
I / A.
II / A.
Mäßig (30–90%)AC
Mäßig emetogene Chemotherapie (anders als AC) (siehe Tabellen 1 und 2)
1. Tag: Rezeptorantagonist 5-HT3 + DEC + (foz) Aprepitant a
2-3. Tag: aprepitant
1. Tag: Palonosetron + DEZ
2-3. Tag: DEZ
Groß / groß
Mäßig / mäßig
Mäßig / mäßig
Mäßig / mäßig
I / A.
II / B.
II / B.
II / B.
Niedrig
(10-30%)
Siehe Tabellen 1 und 21. Tag: DEC- oder 5-HT-Rezeptorantagonist3 entweder Opaminrezeptoren
2. - 3. Tag: ohne Routineprophylaxe
Es gibt keine Gewissheit /
Mäßig
II / B.
III, IV / D.
Minimales (a (phos)) Aprepitant: entweder iv oder orale Form eines NK-Rezeptorantagonisten1.

Für Dosen am ersten Tag siehe Tabellen 3 und 4. Die Dosis von Aprepitant am 2. und 3. Tag beträgt 80 mg. Die optimale Behandlungsdauer und die verzögerte Phasendosis von Dexamethason wurden nicht bestimmt.

Wenn kein NK-Rezeptorantagonist verfügbar ist1 Für die Verwendung in der Chemotherapie mit AC sollte ein 5-HT-Rezeptorantagonist bevorzugt werden3 Palonosetron.

Prävention von verzögerter Übelkeit und Erbrechen durch hochemetogene Chemotherapie

Übelkeit und Erbrechen, die sich mehr als 24 Stunden nach dem Termin der Chemotherapie entwickeln, erhielten die willkürliche Bezeichnung verzögerte Übelkeit und Erbrechen. Es wurden mehrere prädiktive Faktoren für die Entwicklung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen identifiziert. Der wichtigste Faktor ist jedoch das Vorhandensein oder Fehlen von akuter Übelkeit und Erbrechen. Ungefähr doppelt so häufig wie bei Patienten, bei denen in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Cisplatin Erbrechen auftrat, trat im Vergleich zu Patienten ohne akutes Erbrechen auch ein verzögertes Erbrechen auf. Weitere Prognosefaktoren sind der Schutz vor Übelkeit und Erbrechen während früherer Chemotherapiezyklen, die Cisplatin-Dosis, das Geschlecht und das Alter.

Alle mit Cisplatin behandelten Patienten sollten Antiemetika erhalten, um verzögerte Übelkeit und Erbrechen zu verhindern..

Die Wirksamkeit von Aprepitant bei der Verhinderung des Auftretens von verzögertem Erbrechen wurde in drei zuvor diskutierten Doppelblindstudien bewertet. Während der verzögerten Phase (2–5 Tage) betrugen die Indikatoren für ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung in den Zweigen der Aprepitant- und Standardbehandlung in drei Studien 75%, 68% bzw. 74%, verglichen mit 56%, 47% und 63%. Wenn wir die verschiedenen antiemetischen Behandlungsschemata berücksichtigen, die zur akuten Prophylaxe verwendet werden, stellt sich die logische Frage, ob der wesentliche Bestandteil einer verbesserten Wirksamkeit während der verzögerten Phase in den Zweigen, in denen Aprepitant verwendet wurde, eine Folge der Wirkung der Unterschiede in den Erbrechen-Kontrollindizes am ersten Tag war. Anschließend wurde eine Analyse der kombinierten Daten durchgeführt, die in zwei dieser Phase-III-Studien erhalten wurden, und er zeigte, dass das Aprepitant unabhängig von der Reaktion auf die Behandlung in der akuten Phase Schutz gegen verzögertes Erbrechen bot. Bei Patienten mit akutem Erbrechen betrug der Anteil der Patienten mit verzögertem Erbrechen 85% bzw. 68% im Kontroll- und im Aprepitant-Zweig. Und bei Patienten ohne akutes Erbrechen betrug der Anteil der Patienten mit verzögertem Erbrechen im Kontroll- und im Aprepitant-Zweig 33% bzw. 17%.

Nach der Veröffentlichung kürzlich durchgeführter Studien zu Casopitant stellten sich einige Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit von NK-Rezeptorantagonisten.1, am 2. und 3. Tag nach Beginn der Chemotherapie mit Cisplatin ernannt. Studien der zweiten und dritten Phase zeigten eine ähnliche Wirksamkeit von Casapitant, wenn dieses Medikament nur am ersten Tag oder für die nächsten drei Tage verschrieben wurde.

Daher empfiehlt die Expertengruppe, dass angesichts der Abhängigkeit von verzögerter Übelkeit und Erbrechen von der frühen Reaktion auf die Ernennung von Antiemetika die optimale Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen vorgeschrieben werden muss. Bei Patienten, die eine Cisplatin-Therapie erhalten und eine Kombination von Aprepitant, einem 5-HT-Rezeptor-Antagonisten, verwenden, um akute Übelkeit und Erbrechen zu verhindern3 und Dexamethason, vermutlich eine Kombination aus Dexamethason und Aprepitant, verhindert verzögerte Übelkeit und Erbrechen, da diese Kombination Vorteile gegenüber Dexamethason allein hat [hoch, mäßig] [Evidenzstufe II; Klasse von Empfehlungen A].

Bisher verglich keine der Studien dieses Schema zur Verhinderung von verzögertem Erbrechen mit früheren Standardbehandlungsschemata (Dexamethason in Kombination mit Metoclopramid oder einem 5-HT-Rezeptorantagonisten)3).

Nach Analyse der Ergebnisse randomisierter Studien zum Vergleich des 5-HT-Rezeptorantagonisten3 plus Dexamethason mit Dexamethason allein in Bezug auf die Wirksamkeit der Verhinderung von Cisplatin-induziertem verzögertem Erbrechen sahen mehrere Experten nicht die Notwendigkeit, eine Studie zu initiieren, um den vorherigen Standard-Dexamethason plus 5-HT-Rezeptorantagonisten formal zu vergleichen3 mit einer Kombination von Dexamethason plus Aprepitant. Es bleibt jedoch die Frage, ob Metoclopramid plus Dexamethason mit Aprepitant plus Dexamethason verglichen werden muss. Nur in einer klinischen Studie, in der alle Patienten das gleiche Antiemetikum zur Verhinderung von akutem Erbrechen erhalten, können wir schließlich die relative Wirksamkeit dieser beiden Schemata bei der Verhinderung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen bewerten..

Es wurden keine Studien veröffentlicht, in denen die optimale Dosis von Dexamethason zur Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und durch Cisplatin induziertem Erbrechen bewertet wurde. Aprepitant sollte am 2. und 3. Tag nach der Verabreichung von Cisplatin in einer oralen Einzeldosis von 80 mg angewendet werden.

Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen durch mäßig emetogene Chemotherapie

Im Jahr 2004 verabschiedete eine Konferenz über Antiemetika (Perugia) eine Konsensempfehlung für Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhalten, hinsichtlich der Verwendung einer 5-HT-Rezeptorantagonistenkombination3 plus Dexamethason als Standardprävention gegen Erbrechen. Die einzige Ausnahme war, wenn Anthracyclin mit Cyclophosphamid kombiniert wurde und die Zugabe von Aprepitant aufgrund einer Studie empfohlen wurde, an der 866 Patientinnen mit Brustkrebs teilnahmen. Neue Studien, die nach dieser Konferenz veröffentlicht wurden, liefern zusätzliche Informationen zur Rolle von Palonosetron- und NK-Rezeptorantagonisten.1 in einer solchen klinischen Situation.

In früheren Doppelblindstudien wurden zwei verschiedene Dosen von Palonosetron (0,25 und 0,75 mg iv) mit Ondansetron und Dolasetron verglichen. In diesen Studien zeigten beide Dosen von Palonosetron eine Nichtinaktivität gegenüber Ondansetron bzw. Dolasetron. Eine Dosis von 0,25 mg Palonosetron zeigte seine Vorteile gegenüber Ondansetron und Dolasetron bei der Beurteilung mehrerer sekundärer Parameter, jedoch 5-HT-Rezeptorantagonisten3 wurden nicht gemäß den Empfehlungen verschrieben (Dexamethason wurde nicht zur Vorbeugung von akutem Erbrechen verschrieben und die Vorbeugung von verzögertem Erbrechen wurde nicht verschrieben). In einer neueren Doppelblindstudie, an der 1114 Patienten teilnahmen, die entweder Cisplatin oder eine Kombination aus Anthracyclin plus Cyclophosphamid erhielten, wurden Einzeldosen von Palonosetron und Granisetron verglichen, wobei beide Arzneimittel mit Dexamethason kombiniert und an den Tagen 1 bis 3 verabreicht wurden. Die Ansprechrate auf die Behandlung war in den ersten 24 Stunden ähnlich, aber Palonosetron hatte signifikante Vorteile in 2–5 Tagen und 1–5 Tagen.

In Bezug auf NK-Rezeptorantagonisten1, Nach der Konferenz von 2004 wurden die Ergebnisse mehrerer Studien veröffentlicht, an denen Patienten teilnahmen, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten. In einer Studie zur Bewertung der Zugabe von Aprepitant zu einem 5-HT-Rezeptorantagonisten3 und Dexamethason bei Patienten mit Brustkrebs, die mit dem Anthracyclin-Cyclophosphamid-Regime behandelt wurden, konnte die Vorteile des NK-Rezeptor-Antagonisten nicht nachweisen1. Aufgrund der geringen Stichprobengröße hatte diese Studie jedoch eine unzureichende statistische Aussagekraft..

In einer kürzlich durchgeführten großen, doppelblinden, randomisierten, geschlechtsgeschichteten Phase-III-Studie, an der 848 Patienten teilnahmen, die verschiedene Therapien mit mäßig emetogener Chemotherapie (Anthracyclincyclophosphamid oder eine andere) für verschiedene Arten von Tumoren erhielten, wurden die Vorteile des Dreifachregiments mit Aprepitant im Vergleich zum Kontrollregime gezeigt Ondansetron plus Dexamethason. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, die 5 Tage nach Beginn der Chemotherapie kein Erbrechen berichteten. Ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten in der Aprepitant-Gruppe berichtete im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht über Erbrechen: 72,6% im Vergleich zu 62,1%. Bei der Analyse der akuten und verzögerten Phasen berichteten signifikant mehr Patienten in der Aprepitant-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht über Erbrechen (92% gegenüber 83,7% und 77,9% gegenüber 66,8%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das allgemeine Ansprechen auf die Behandlung (keine Erbrechen und keine Verschreibung einer Antiemetika-Therapie) für 5 Tage nach Beginn der Chemotherapie. Deutlich mehr Patienten in der Aprepitant-Gruppe berichteten im Vergleich zur Kontrollgruppe über ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung (68,7% gegenüber 56,3%). Darüber hinaus berichteten signifikant mehr Patienten in der Aprepitant-Gruppe über ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung im Vergleich zur Kontrollgruppe in der akuten und verzögerten Phase gleichzeitig (89,2% gegenüber 80,3% und 70,8% gegenüber 60) 9%). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen. Diese Studie bestätigt und verbessert die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zur mäßig emetogenen Chemotherapie bei Patienten mit Brustkrebs, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden (Anthracyclin + Cyclophosphamid-Regime)..

Kürzlich wurde Casapitant im Doppelblind unter Verwendung verschiedener Dosen einer Phase-II-Studie untersucht, an der 719 Patienten teilnahmen, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten. Die Zugabe von Casopitant zu Ondansetron plus Dexamethason in Dosen von 50, 100 und 150 mg, die an den Tagen 1–3 oral verabreicht wurden, verringerte die Häufigkeit von Erbrechen für 1–5 Tage signifikant (das vollständige Ansprechen auf die Behandlung betrug 81%, 79%, 85 % der Patienten im Vergleich zu 70% bei alleiniger Anwendung des Ondansetron plus Dexamethason-Schemas). In dieser Studie gab es einen zusätzlichen Zweig, in dem am Tag 1 ein orales Casapitant von 150 mg verwendet wurde und bei 80% der Patienten ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erzielt wurde.

Anschließend wurde eine Phase-III-Studie durchgeführt, an der 1933 Brustkrebspatientinnen teilnahmen, denen eine Chemotherapie mit der Kombination von Anthracyclin-Cyclophosphamid verschrieben wurde. Alle Patienten erhielten Dexamethason in einer Dosis von 8 mg iv am 1. Tag und orales Ondansetron in einer Dosis von 8 mg zweimal täglich für 1-3 Tage. Die Patienten wurden randomisiert in einen Kontrollzweig (Placebo), einen Zweig mit einer oralen Einzeldosis von Casapitant (150 mg am Tag 1), einen Zweig mit einer oralen Verabreichung von Caspopant für 3 Tage (150 mg am Tag 1 und 50 mg am Tag 2) und 3. Tag) oder der Zweig der iv / oralen Verabreichung des oralen Casapitants für 3 Tage (90 mg iv am 1. Tag und 50 mg oral am 2. und 3. Tag). Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in den ersten 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreichten. Ein signifikant größerer Anteil der Patienten im Zweig einer oralen Einzeldosis von Casapitant, oralem Casopitant für 3 Tage und iv oralem Casapitant für 3 Tage erreichte ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung (73%, 73% bzw. 74% im Vergleich zu 59% in der Kontrolle Geäst). Während der ersten 24 Stunden gab es keine Unterschiede in der Anzahl der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreichten. Die Studie zeigte keine Abnahme des Anteils der Patienten mit Übelkeit in den Zweigen, in denen das Casapopant verschrieben wurde..

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen durch eine leicht emetogene Chemotherapie (mit Ausnahme der Kombination von Anthracyclin-Cyclophosphamid) die Kombination von Palonosetron plus Dexamethason [mäßig, mäßig] [Evidenzstufe II als Standardprophylaxe empfohlen wird] Klasse von Empfehlungen B]. Frauen, die die Kombination von Anthracyclin plus Cyclophosphamid erhalten, haben ein besonders hohes Risiko für Übelkeit und Erbrechen. Zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen bei solchen Patienten wird ein Drei-Medikamente-Regime empfohlen, einschließlich Einzeldosen des 5-HT-Rezeptorantagonisten3, Dexamethason und Aprepitant, die vor der Chemotherapie verschrieben werden [hoch, hoch] [I Evidenzgrad; Klasse von Empfehlungen A]. Wenn kein Aprepitant verfügbar ist, sollten Frauen, die die Kombination von Anthracyclin plus Cyclophosphamid erhalten, eine antiemetische Kombination von Palonosetron plus Dexamethason erhalten [mäßig, mäßig] [Evidenzstufe II; Klasse von Empfehlungen B].

Es gab keine klinisch relevanten Toleranzunterschiede zwischen verschiedenen 5-HT-Rezeptorantagonisten.3, zur Vorbeugung von akutem Erbrechen durch leicht emetogene Chemotherapie. Darüber hinaus gibt es keine Unterschiede in der Wirksamkeit der oralen oder iv-Verabreichung von 5-HT-Rezeptorantagonisten3. Die optimalen Dosen und Schemata von Antiemetika sind in Tabelle 4 dargestellt.

Prävention von verzögerter Übelkeit und Erbrechen durch mäßig emetogene Chemotherapie

Die Ergebnisse mehrerer Vergleichsstudien wurden veröffentlicht, in denen Ondansetron, Dolasetron oder orales Dexamethason ihre Vorteile gegenüber Placebo oder das Fehlen einer Behandlung zur Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen durch leicht emetogene Chemotherapie zeigten. Leider hatten alle diese Studien methodische Mängel. Infolgedessen untersuchte die italienische Studiengruppe für antiemetische Therapie die Rolle von Dexamethason allein oder einer Kombination dieses Arzneimittels mit Ondansetron für 2–5 Tage bei 618 Patienten, die in den ersten 24 Stunden kein Erbrechen und keine Übelkeit oder Übelkeit hatten. Diese Patienten wurden randomisiert zu Placebo, Dexamethason oder Dexamethason plus Ondansetron. Dexamethason zeigte statistisch signifikante Vorteile gegenüber Placebo in Bezug auf den Prozentsatz der Patienten ohne verzögertes Erbrechen oder mittelschwere oder schwere Übelkeit (87% gegenüber 77%), während die Kombination von Dexamethason und Ondansetron keine signifikanten Vorteile gegenüber Dexamethason allein hatte (92%) verglichen mit 87%), induzierte jedoch eine stärkere Verstopfung.

In der Gruppe der Patienten, bei denen am Tag 1 trotz optimaler akuter antiemetischer Prophylaxe Erbrechen oder mittelschwere oder schwere Übelkeit auftrat, wurde Ondansetron plus Dexamethason bei 87 Patienten mit Dexamethason allein verglichen. In numerischer Hinsicht zeigte die Kombination Vorteile gegenüber Dexamethason allein, aber die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant (41% gegenüber 23%). Die geringe Stichprobengröße könnte die Fähigkeit einschränken, klinisch signifikante Unterschiede in dieser Untergruppe von Patienten festzustellen.

Daher empfiehlt die Expertengruppe, dass Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhalten, bei denen bekannt ist, dass sie mit einer signifikanten Inzidenz von verzögerter Übelkeit und Erbrechen verbunden sind, eine antiemetische Prophylaxe für verzögertes Erbrechen erhalten sollten [Hoch, Hoch] [I Evidenzgrad; Klasse von Empfehlungen A].

Bei Patienten, die eine Chemotherapie mit mäßigem emetogenem Risiko erhalten, die Anthracyclin plus Cyclophosphamid nicht enthält, ist die bevorzugte Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen das orale Dexamethason für viele Tage, wenn ihnen Palonosetron empfohlen wird [mäßig, mäßig] [Evidenzstufe II; Klasse von Empfehlungen B].

Nach der Veröffentlichung der Warr-Studie glauben Experten, dass Aprepitant Vorteile gegenüber dem 5-HT-Rezeptorantagonisten hat3 in Bezug auf die Prävention von verzögertem Erbrechen, das durch eine leicht emetogene Chemotherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs induziert wird, die eine Kombination aus Anthracyclin plus Cyclophosphamid sowie eine antiemetische Kombination von Aprepitant, einem 5-HT-Rezeptorantagonisten, erhalten3 und Dexamethason zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen. Daher aktualisierte die Expertengruppe die Empfehlung und stellte fest, dass solche Patienten Aprepitant [mäßig, mäßig] zur Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen verwenden sollten [Evidenzstufe II; Klasse von Empfehlungen A] (Tabelle 5). Es muss betont werden, dass derzeit nicht bekannt ist, ob Dexamethason genauso wirksam ist wie Aprepitant oder ob die Kombination von Aprepitant plus Dexamethason von Nutzen ist.

Die optimale Behandlungsdauer und die Dosis von Dexamethason wurden nicht bestimmt. Aprepitant wird am 2. und 3. Tag in einer oralen Dosis von 80 mg angewendet (Tabelle 4)..

Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen durch mehrtägige Cisplatin-Chemotherapie

Mit dieser Art der Chemotherapie wurden nur wenige kleine Studien durchgeführt. Die intravenöse Kombination von 5-HT-Rezeptorantagonisten wurde gezeigt3 plus Dexamethason induziert bei etwa 55–83% der Patienten über einen Zeitraum von 3–5 Tagen nach der Verabreichung von Cisplatin einen vollständigen Schutz gegen Erbrechen. Diese Kombination hat Vorteile gegenüber iv hochdosiertem Metoclopramid plus Dexamethason, Alizaprid plus Dexamethason und nur 5-HT-Rezeptorantagonisten gezeigt3.

Wenn Sie eine Kombination von 5-HT-Rezeptorantagonisten verwenden3 plus Dexamethason, dann haben Patienten, die an 5 aufeinanderfolgenden Tagen Cisplatin gegen Hodenkrebs erhalten, während der ersten 3 Tage der Chemotherapie keine oder nur leichte Übelkeit und Erbrechen. Die stärkste Übelkeit wird am 4. und 5. Tag sowie am 6., 7. und 8. Tag beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob dies eine Anzeige von verzögerter Übelkeit ab dem ersten und zweiten Tag ist. Bei mehrtägigen Cisplatin-Kursen sollten Strategien angewendet werden, um verzögerte Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, ähnlich wie bei Cisplatin in Form einer eintägigen hohen Dosis..

Bei Patienten, die eine mehrtägige Cisplatin-Behandlung erhalten, sollte ein 5-HT-Rezeptorantagonist verwendet werden.3 plus Dexamethason zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen und Dexamethason zur Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen [hoch, hoch] [II Evidenzgrad; Klasse von Empfehlungen A].

Optimale Dosis des 5-HT-Rezeptorantagonisten3 und Dexamethason wurde noch nicht identifiziert. Es muss betont werden, dass die Dosis von 20 mg Dexamethason, die an jedem Tag der Chemotherapie angewendet wird, nur bei Patienten überprüft wird, die eine Chemotherapie auf Cisplatin-Basis in Form einer um einen Tag höheren Dosis (≥ 50 mg / m 2) erhalten. Es ist nicht bekannt, ob eine niedrigere Dosis in 1–5 Tagen (ein Versuch, das Auftreten von Nebenwirkungen zu verringern) so wirksam ist wie eine Dosis von 20 mg. Es gab keine randomisierten Studien, in denen die Verwendung von Aprepitant plus eines 5-HT-Rezeptorantagonisten verglichen wurde3 plus Dexamethason mit einem 5-HT-Rezeptor-Antagonisten-Regime3 plus Dexamethason. Daher die mögliche Rolle von NK-Rezeptorantagonisten1 in einer solchen klinischen Situation bleibt ungewiss.

Prävention von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen durch Chemotherapie mit geringem oder minimalem emetogenem Potenzial

Für Patienten, die eine Chemotherapie mit geringem oder minimalem emetogenem Potenzial erhalten, gibt es nur sehr wenige Hinweise aus klinischen Studien, die die Wahl eines bestimmten antiemetischen Therapieschemas oder sogar die Anwendung einer antiemetischen Behandlung unterstützen würden. Tatsächlich ist es schwierig, Patienten in diesen Untergruppen zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, dass sie Übelkeit und Erbrechen entwickeln..

Darüber hinaus ist eine genaue Einschätzung des Ausmaßes der durch diese Arzneimittel verursachten Übelkeit und / oder des Erbrechens nicht gut dokumentiert, und es gibt keine prospektiven Studien, die die Häufigkeit und Schwere der durch jedes Arzneimittel verursachten Übelkeit und des Erbrechens eindeutig bestimmen..

Die Expertengruppe empfiehlt jedoch, dass Patienten, bei denen in der Vergangenheit keine Übelkeit und kein Erbrechen aufgetreten sind und die eine Chemotherapie mit geringem emetogenem Potenzial in Form eines Wechselschemas erhalten, eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum wie Dexamethason, einem 5-HT-Rezeptorantagonisten, erhalten sollten3 oder Dopaminrezeptorantagonist.

Patienten, denen eine minimal emetogene Chemotherapie verschrieben wurde und bei denen in der Vergangenheit keine Übelkeit oder kein Erbrechen aufgetreten ist, sollte vor dem Chemotherapiezyklus nicht routinemäßig eine antiemetische Therapie verschrieben werden..

Zusammenfassend empfiehlt die Expertengruppe nicht, eine prophylaktische Behandlung zu verschreiben, um ein verzögertes Erbrechen durch Chemotherapie mit geringem oder minimalem emetogenem Potenzial zu verhindern. Unter diesen beiden letzten Bedingungen kann eine Monotherapie mit einem der Antiemetika angewendet werden, wenn in nachfolgenden Zyklen Übelkeit und Erbrechen auftreten..

Refraktäre Übelkeit und Erbrechen sowie lebensrettende antiemetische Therapie

Antiemetika sind am wirksamsten, wenn sie prophylaktisch angewendet werden, da es viel schwieriger ist, das Erbrechen schrittweise zu stoppen, und in diesem Fall eine zusätzliche Komponente der erwarteten Übelkeit und des Erbrechens in zukünftigen Chemotherapiezyklen auftritt. Daher ist es vorzuziehen, die wirksamsten Antiemetika als erste Therapielinie zu verwenden und keine wirksameren Antiemetika für ihre weitere Verwendung bei Übelkeit und Erbrechen aufzubewahren.

Es gibt keine klaren Definitionen für die Begriffe „lebensrettende antiemetische Therapie“ und „refraktäres Erbrechen“. Eine antiemetische Rettungsbehandlung bedeutet normalerweise eine Situation, in der dem Patienten bei plötzlichem Erbrechen Antiemetika verschrieben werden. Es gibt keine randomisierten Doppelblindstudien, in denen Antiemetika in einer solchen klinischen Situation untersucht würden..

In mehreren klinischen Studien wurden Patienten mit refraktärem Erbrechen untersucht, das als Vorhandensein von Erbrechen während früherer Chemotherapiezyklen, aber als Abwesenheit von Erbrechen vor dem nächsten Chemotherapiezyklus definiert ist. In dieser Situation wurden verschiedene Ansätze verwendet, einschließlich des Wechsels zu einem anderen 5-HT-Rezeptorantagonisten3 oder Hinzufügen eines Arzneimittels aus einer anderen Gruppe, beispielsweise eines Dopaminantagonisten oder Benzodiazepins.

In zwei randomisierten Studien verbesserte Metopimazin die Wirksamkeit von Ondansetron sowie die Kombination von Ondansetron plus Methylprednisolon. Darüber hinaus können zusätzliche pharmakologische Interventionen wie die Verwendung von Cannabinoiden und Olanzapin in Betracht gezogen werden, die auf verschiedene dopaminerge, serotonerge, muskarinische und histaminische Rezeptoren sowie Akupunktur wirken. In jüngerer Zeit wurde in einigen Studien die antiemetische Aktivität von NK-Rezeptorantagonisten dokumentiert.1 bei Patienten, bei denen kein vollständiger Schutz gegen Erbrechen erreicht wurde, wenn sie nur mit Dexamethason und einem Serotoninrezeptor-Antagonisten behandelt wurden.

Prävention von erwarteter Übelkeit und Erbrechen

Die meisten Experten glauben, dass erwartete Übelkeit und Erbrechen das erlernte Ansprechen des Patienten auf die Chemotherapie sind und sich bei etwa 20% der Patienten im vierten Zyklus der Chemotherapie entwickeln. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von erwarteter Übelkeit und Erbrechen viel geringer ist als in älteren Studien, in denen ein weniger zufriedenstellendes prophylaktisches Antiemetikum verwendet wurde (a

RisikostufeBestrahlter BereichAntiemetische EmpfehlungenGrad des wissenschaftlichen Vertrauens / Konsensniveaus (MASCC)Evidenzgrad / Klasse von Empfehlungen (ESMO)
Hoch (> 90%)Bestrahlung des ganzen Körpers, Bestrahlung aller LymphknotenProphylaxe des 5-HT-Rezeptorantagonisten3 + DEZHoch / hoch (um DEC hinzuzufügen: mäßig / hoch)II / B (zum Hinzufügen von DEC: III / C)
Mäßig (60–90%)Oberbauch, Bestrahlung der Körperhälfte, Bestrahlung der OberkörperhälfteProphylaxe des 5-HT-Rezeptorantagonisten3 + DEC (nach Wahl des Arztes)Hoch / hoch (um DEC hinzuzufügen: mäßig / hoch)II / A (um DEC hinzuzufügen: II / B)
Niedrig (30-60%)Schädel, kraniospinale Zone, Kopf und Hals, untere Brust, Becken5-HT-Rezeptorantagonisten-Prophylaxe oder Rettungsbehandlung3 + DEZMäßig / hoch (für Rettungstherapie: niedrig / hoch)III / B (zur Rettungstherapie: IV / C)
Minimum (a Bei gleichzeitiger Radiochemotherapie wird die antiemetische Prophylaxe gemäß den Empfehlungen für eine Chemotherapie (für die entsprechende Risikokategorie) durchgeführt, außer in Fällen, in denen das Erbrechenrisiko bei Strahlentherapie höher ist als bei Chemotherapie.

Die Verwendung von Antiemetika bei Kindern, die eine Antitumor-Chemotherapie erhalten

Bei Kindern wurden nur wenige Studien zur Vorbeugung von durch Chemotherapie induziertem Erbrechen durchgeführt, und es ist unangemessen anzunehmen, dass alle bei Erwachsenen erzielten Ergebnisse direkt auf Kinder angewendet werden können, da bei letzteren der Metabolismus und die Nebenwirkungen der Arzneimittel unterschiedlich sein können.

Im Allgemeinen zeigten Metoclopramid, Phenothiazine und Cannabinoide nur eine mäßige Wirksamkeit und ausgeprägte Nebenwirkungen, von denen die ausgeprägtesten Sedierungs- und extrapyramidale Reaktionen waren. Ondansetron und Granisetron zeigten ihre Vorteile gegenüber Chlorpromazin, Dimenhydrat und der Kombination von Metoclopramid plus Dexamethason und waren weniger toxisch. Wie bei der erwachsenen Patientenpopulation für die 5-HT-Rezeptorantagonistenkombination3 Es wurde gezeigt, dass Dexamethason wirksamer ist als die alleinige Verwendung des 5-HT-Rezeptorantagonisten.3. Daher sollten alle pädiatrischen Patienten, die eine Chemotherapie mit hohem oder mittlerem emetogenem Potenzial erhalten, eine prophylaktische antiemetische Therapie mit einem 5-HT-Rezeptorantagonisten erhalten.3 in Kombination mit Dexamethason [mäßig, hoch] [III Evidenzgrad; Klasse von Empfehlungen B].

Die optimale Dosis und Verschreibung von 5-HT-Rezeptorantagonisten3 in mehreren Studien ausgewertet. Leider waren diese Studien klein und daher schwierig, die optimalen oralen und intravenösen Dosen von 5-HT-Rezeptorantagonisten zu identifizieren3 in Kindern. In der klinischen Praxis betragen die verschriebenen Dosen für Ondansetron 5 mg / m 2 oder 0,15 mg / kg und für Granisetron 0,01 mg / kg oder 10 μg / kg einmal täglich.

Nur zwei kleine Studien verglichen verschiedene 5-HT-Rezeptorantagonisten.3 in der pädiatrischen Bevölkerung, und es gibt keine Studien, die Antiemetika spezifisch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei der Prävention von durch Chemotherapie induziertem verzögertem oder erwartetem Erbrechen bewerten.

Ergebnisse

Die ESMO-MASCC-Konsenskonferenz 2009, die sich auf den Einsatz von Antiemetika konzentrierte, aktualisierte die Klassifizierung von Krebsmedikamenten hinsichtlich ihres emetogenen Potenzials sowie Empfehlungen zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, die durch verschiedene chemotherapeutische und radiotherapeutische Therapien hervorgerufen werden (Tabellen 5 und 6)..

Unter Experten fanden mehrere lebhafte Diskussionen statt, und nicht alle Empfehlungen wurden einstimmig angenommen. Mehrere Experten haben argumentiert, dass Palonosetron das Medikament der Wahl unter 5-HT-Rezeptorantagonisten sein sollte.3 zur Vorbeugung von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen durch Cisplatin. Die meisten Experten kamen jedoch zu dem Schluss, dass die beiden verfügbaren Studien nicht ausreichen, um eine solche Empfehlung zu unterstützen. Eine weitere Diskussion betraf Patienten, die eine Chemotherapie mit mäßigem emetogenem Potenzial erhielten. Ein Drittel der Experten war nicht davon überzeugt, dass die verfügbaren Studien die Empfehlung zur Verwendung von Palonosetron als Medikament der Wahl unter 5-HT-Rezeptorantagonisten stützen könnten3 mit mäßig emetogener Chemotherapie. Die meisten Experten stimmten jedoch der Empfehlung zu, dass Palonosetron das Medikament der Wahl für eine mäßig emetogene Chemotherapie sein sollte, bei der die Kombination von Anthracyclinen-Cyclophosphamid nicht verwendet wird. Die Expertengruppe empfiehlt die Verwendung von Anthracyclinen-Cyclophosphamid, einer Kombination von Antiemetika, bestehend aus Aprepitant, einem 5-HT-Rezeptorantagonisten, zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, die durch das Anthracyclin-Cyclophosphamid-Regime hervorgerufen werden.3 und Dexamethason (Tabelle 5). Da keine randomisierte Studie Palonosetron in Kombination mit einem NK-Rezeptorantagonisten untersuchte1, Ein spezifischer 5-HT-Rezeptorantagonist sollte nicht bevorzugt werden3 in Kombination mit einem NK-Rezeptorantagonisten1 mit Chemotherapie mit Anthracyclinen-Cyclophosphamid. Die meisten Experten kamen zu dem Schluss, dass Palonosetron einer Chemotherapie mit Anthracyclinen-Cyclophosphamid vorgezogen werden sollte, wenn kein NK-Rezeptorantagonist vorhanden ist1.

Die Erbrechenbekämpfung hat sich in den letzten Jahren erheblich verbessert. Daher sollte in Zukunft die Aufmerksamkeit auf die Kontrolle von Übelkeit gerichtet werden. Obwohl Erbrechen und Übelkeit auftreten und parallel auf die Behandlung ansprechen, sind sie nicht dasselbe Phänomen. Obwohl Erbrechen objektiv an der Anzahl der Erbrechen gemessen werden kann, ist Übelkeit ein subjektives Phänomen, das andere Messinstrumente und andere Definitionen erfordert. Es wurde auch anerkannt, dass der primäre Standardendpunkt emetogener Studien, nämlich das vollständige Ansprechen auf die Behandlung (definiert als „das Fehlen von Erbrechen und die Notwendigkeit von Rettungsmedikamenten“), sich nicht speziell auf Übelkeit oder den Schutz vor Übelkeit bezieht. Die in vorläufigen klinischen Studien mit mehreren Arzneimitteln erhaltenen Daten legen nahe, dass einige Arzneimittel gegen akutes Erbrechen wirksamer sind, andere gegen verzögertes Erbrechen, aber es gibt Arzneimittel, die gegen Übelkeit wirksamer sind als gegen Erbrechen und umgekehrt. Die Identifizierung und Charakterisierung von Arzneimitteln gegen Übelkeit und die rationelle Einbeziehung dieser Arzneimittel in antiemetische Therapien könnten in den kommenden Jahren ein vorrangiges Ziel sein..

Neben Übelkeit bleiben weitere Probleme der antiemetischen Therapie ungelöst, wie die Prophylaxe von Cisplatin-induzierter verzögerter Übelkeit und Erbrechen, Übelkeit und Erbrechen durch hochdosierte Chemotherapie, Übelkeit und Erbrechen durch Kombinationschemotherapie und die Anwendung von Antiemetika bei Kindern. Daher sind zusätzliche Studien zu diesen klinischen Problemen sowie die Entwicklung neuer Antiemetika erforderlich, die die Lebensqualität von Patienten verbessern, die eine Chemotherapie und / oder Strahlentherapie erhalten.

Chemotherapie-Antiemetika

Der Mechanismus, durch den sich nach Einnahme von Chemotherapeutika Erbrechen entwickelt, ist kaum bekannt. Offensichtlich sind Reize sowohl aus dem peripheren (Magen-Darm-Trakt) als auch aus dem Zentralnervensystem wichtig. Schematisch sind sie in der Abbildung dargestellt. Insbesondere blockiert Metoclopramid 5-HT3-Rezeptoren, und 5-HT3-Antagonisten sind eine weit verbreitete Klasse von Antiemetika.

2-8 Stunden nach intravenöser Verabreichung der Alkylierungsmittel Doxorubicin und Cisplatin bei Patienten tritt Übelkeit auf und es entsteht Erbrechen. Die Symptome bleiben 8 bis 36 Stunden lang bestehen. Bei der Verschreibung anderer Arzneimittel werden solche starken Manifestationen der Toxizität nicht beobachtet..

Nach ein oder zwei Chemotherapiezyklen entwickeln einige Patienten vorzeitige Übelkeit und Erbrechen beim Anblick einer Krankenschwester, eines Arztes, zur Vorbereitung des Einführungsvorgangs oder sogar auf dem Weg ins Krankenhaus. Diesen Patienten sollten vor der Verabreichung von Arzneimitteln prophylaktische Antiemetika verschrieben werden..

Verschiedene Medikamente werden verwendet, um Erbrechen zu verhindern oder zu stoppen. Keines dieser Mittel ist für alle Patienten gleichermaßen geeignet, und die meisten von ihnen verursachen nur eine teilweise Wirkung. Es ist notwendig, eine vorbeugende Behandlung mit Antiemetika durchzuführen, und für jeden Patienten sollte eine Versuchs- und Fehlermethode entwickelt werden.

Ein vereinfachtes Diagramm der Prozesse, die bei der Einnahme von Chemotherapeutika Erbrechen verursachen.
Anwendungsorte von Antiemetika sind nicht angegeben, da sie nicht genau installiert sind.
Es wird angenommen, dass 5-HT3-Rezeptoren eine Rolle bei den zentralen und peripheren Mechanismen des Auftretens des Würgereflexes spielen..
Chemotherapeutika können die Darmschleimhautzellen schädigen. In diesem Fall wird 5-HT aus Enterochromaffinzellen freigesetzt.

Antagonisten von 5-HT3-Rezeptoren von Serotonin. Verbindungen dieser Klasse sind das Hauptmittel zur Steuerung des Würgereflexes. Gleichzeitig tritt bei 60% der Patienten eine Linderung des durch Cisplatinaufnahme verursachten Erbrechens auf, d. H. Fast in demselben Ausmaß, wie wenn eine Kombination aus Metoclopramid, Maxolon und Dexamethason verschrieben wird. Selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten umfassen Ondansetron, Tropisetron und Granisteron. Es ist nicht bekannt, ob diese Medikamente auf der Ebene des zentralen oder peripheren Nervensystems wirken..

Ondansteron wird durch orale Verabreichung gut resorbiert. Die Medikamente sind gut verträglich und sicher. Die Halbwertszeit von Ondansteron aus Blutplasma beträgt etwa 3 Stunden. Zu den Nebenwirkungen des Arzneimittels zählen Kopfschmerzen, Hyperämie und Verstopfung. Bei eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt sich die Ausscheidung des Arzneimittels. Normalerweise wird Ondansetron mit einer langsamen intravenösen Infusion in einer Dosis von 8 mg verschrieben, dann werden zwei wiederholte Dosen im Abstand von 4 Stunden und 8 mg zweimal täglich für 3 Tage verabreicht, um späte Erbrechenanfälle zu verhindern.

Piperazinphenothiazine. Diese Medikamente umfassen Prochlorperazin und Perphenazin. Sie sind bei einigen Patienten wirksam, sollten jedoch in Dosen nahe dem Maximum angewendet werden, die durch die Entwicklung extrapyramidaler Reaktionen gekennzeichnet sind, insbesondere nach intravenöser Verabreichung.

Aliphatische Phenothiazine. Die häufigsten Medikamente sind Chlorpromazin und Promazin. Sie wirken eher beruhigend als antiemetisch und neigen dazu, den Blutdruck zu senken.

Metoclopramid. Höchstwahrscheinlich beeinflusst das Medikament die Triggerregion und blockiert wahrscheinlich Dopaminrezeptoren. Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung. Das Medikament kann intramuskulär oder intravenös verschrieben werden. Nach der Verabreichung von extrapyramidalen Nebenwirkungen können Angstgefühle und Durchfall auftreten. In niedrigen Dosen (10 mg oral oder intravenös) hat das Medikament eine geringe Wirksamkeit. Große Dosen von Metoclopramid werden häufig verwendet, um Erbrechen zu verhindern..

Das Medikament ist wahrscheinlich in großen Dosen wirksamer, und einige Studien haben gezeigt, dass es Phenothiazinen in seiner Wirksamkeit überlegen ist. Metoclopramid kann als Antagonist von 5-HT3-Rezeptoren wirken. Große Dosen verursachen keine signifikanten extrapyramidalen Nebenwirkungen. In randomisierten Studien ist Metoclopramid in großen Dosen Phenothiazinen überlegen..

Benzodiazepine. Obwohl diese Verbindungen keine antiemetischen Eigenschaften aufweisen, erleichtert ihre Verabreichung den Patienten die Verträglichkeit von Erbrechenattacken. Drogen führen dazu, dass Patienten einen Zustand der Schläfrigkeit entwickeln, in dem sie das Gefühl von Übelkeit vergessen. Zu diesem Zweck wird die intravenöse Verabreichung von Lorazepam verwendet.

Derivate von Butyrophenon. Diese Mittel sind Dopaminrezeptorblocker, die am Zentralnervensystem wirken. Am häufigsten wird Halopyridol verwendet, das bis zu einem gewissen Grad das durch Cisplatin verursachte Erbrechen wirksam verhindert..

Aprepitant. Antagonisten der Rezeptoren von P-Neurokinin (1NK1) im Zentralnervensystem haben ausgeprägte antiemetische Eigenschaften. Aprepitant ist das erste dieser Gruppe von Verbindungen, das in die klinische Praxis eingeführt wurde. Es wird vom Darm gut resorbiert und seine maximale Konzentration im Blutplasma wird 4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Das Medikament wird in der Leber zerstört, bei einer mäßigen Verletzung der Organfunktion kann jedoch seine Dosis nicht ausgewählt werden.

In randomisierten Studien wurde gezeigt, dass mit der Ernennung von Aprepitant zusammen mit Dexamethason und Ondansetron der Übelkeitszustand und der Erbrechenreflex kontrolliert werden können. Eine wichtige Eigenschaft des Arzneimittels ist seine Fähigkeit, bei Patienten eine lange antiemetische Wirkung von 4 Tagen zu erzielen. Auf diese Weise können Sie Anfälle von früher und später Übelkeit und Erbrechen wirksam kontrollieren. Normalerweise wird am ersten Tag eine tägliche Dosis von 125 mg verschrieben, dann zwei Tage lang 80 mg, die eine Stunde nach der Verabreichung von Chemotherapeutika eingenommen wird.

Das Medikament interagiert mit anderen Medikamenten, die durch das Cytochromoxidase-System der Leber entgiftet werden. Dazu gehören Antikonvulsiva, viele Antibiotika und Antimykotika. Aprepitant beschleunigt den Warfarin-Metabolismus.